上海市新药设计重点实验室李洪林与徐玉芳教授课题组通力合作，在新一期药物化学领域权威期刊——美国化学会《药物化学杂志》上文章，报道了他们在FLT3激酶选择性抑制剂取得的重要进展（J. Med. Chem. 2016, 59, 6187−6200）。
急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是成年人血液系统常见的恶性癌症。该病以骨髓与外周血中原始髓性细胞异常增殖并抑制正常造血为特征，临床表现为贫血、出血、脏器浸润、代谢异常等。患者的5年存活率仅25%, 多数病例病情急重，如果不及时加以治疗，通常在几个月内就会导致死亡。科研人员发现，FLT3 基因的异常表达、突变与急性髓细胞白血病的发生、发展及预后有密切关系。大约30%急性髓系白血病患者中存在FLT3的基因变异，其中FLT3蛋白的近膜结构域的内部串联重复序列突变(FLT3-ITD)占FLT3突变的67%，并且携带该类突变的患者预后较差。FLT3突变已是急性髓系白血病中重要的原癌基因，是一个经过临床验证的治疗急性髓系白血病的有效药物作用靶点。目前国际上普遍采用化疗和造血干细胞移植的方法治疗急性髓系白血病，前者毒副作用明显，而后者虽有可能根治该类疾病，但仍存在配型难、手术费用高昂等缺点。
该研究在课题组前期自主开发的EGFR抑制剂的基础上，通过药物设计研制出的高活性高选择性的FLT3抑制剂，现已完成候选药物研究阶段。该候选药物在体外对野生型、ITD突变型以及耐药突变型FLT3激酶展现出极强的抑制活性，可以有效抑制FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病细胞株的增殖，并且对其他白血病及实体肿瘤细胞株体现出较高的选择性；其对急性髓性白血病中的FLT3-ITD阳性的FLT3激酶自磷酸化及下游信号通路具有较好抑制作用，并且能有效使细胞周期G0/G1期阻滞，诱导此类细胞凋亡；在动物模型实验中，可以减缓FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长，50 mg/kg/d的口服剂量肿瘤抑制率（TGI）达128%。该候选药物具有成药性好、体内半衰期较长、口服利用度较高、早期安全性好、疗效显著，为急性髓系白血病的临床治疗提供有全新结构的候选药物。
该研究项目得到了自然基金委、科技部及上海市科委的资助。
原文链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00374