上海市新药设计重点实验室李洪林教授与上海药物所研究人员合作，在新一期药物化学领域核心期刊——美国化学会《药物化学杂志》上发表文章，报道了他们针对Ⅱ-型糖尿病治疗的重要靶标DPP-4的新型长效候选药物研究取得的重要进展（J. Med. Chem., 2016, 59 (14), 6772–6790）。
糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，近年来，全球糖尿病患者数量增加迅速，其中Ⅱ-型糖尿病患者占所有糖尿病患者的90%。据国际糖尿病联盟（IDF）2015年最新发布的数据显示，全球范围内，每11名成年人就有1人患有糖尿病(总计4.15亿患者)。我国糖尿病患病率超过其它国家，患者人数已达1.1亿，成为了名符其实的糖尿病第一大国。据WHO报道，2005-2015年，我国因糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失已超过5000亿美元。由此可见，糖尿病不仅给患者到来身体及精神上的损害，还给家庭和国家带来沉重的经济负担。
二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂是近10年发展起来的新型口服降糖药。2006年西格列汀（Sitagliptin）的上市拉开了DPP-4抑制剂进军糖尿病市场的帷幕。根据各家糖尿病药物企业发布的2015年财报，2015年全球糖尿病药物市场约有377亿美元左右，而DPP-4药物以约90亿美元的市场份额排名第二。DPP-4抑制剂通过选择性抑制DPP-4的活性，阻止内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）的裂解失活，可起到改善糖脂代谢、减少β细胞凋亡和促进β细胞增殖的作用。与其他降糖药物相比，DPP-4抑制剂具有不增加体重、不产生低血糖、不引起水肿等独特优势使其成为糖尿病药物研究的焦点。虽已有10个DPP-4抑制剂被批准上市，但是，由于糖尿病是慢性病，需要长期服药，为改善患者的便利性和依从性，一周给药一次的长效口服DPP-4抑制剂才是各大制药公司目前研究的热点。
李洪林教授课题组前期采用其发展的基于反向对接的计算化学生物学方法，发现了具有DPP-4中等强度的抑制活性（IC50 = 14.13 μM）天然产物——异瑞香新素。以该天然产物为起点，其课题通过药物设计手段开展骨架跃迁、药效团嫁接，获得了一类骨架新颖的2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺类DPP-4抑制剂，并将其抑制活性提高近10000倍。代表性化合物IC50值约为2.0 nM，具有良好的成药性、较长的体内半衰期、较高的口服生物利用度（F = 89%）。体内药效学实验表明，在ob/ob小鼠体内代表性化合物（3 mg/kg）能持续抑制 > 80%的DPP-4活性超过24小时。进一步的口服葡萄糖耐受实验表明，该化合物改善葡萄糖耐受性的能力优于长效降糖药物奥格列汀(Omarigliptin)。该项研究为开发具有良好成药前景的靶向DPP-4的长效口服的抗糖尿病候选药物提供了新化学实体。
该研究项目得到了自然基金委、科技部及上海市科委的资助。
原文链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00505