继美国化学会《Journal of Medicinal Chemistry》在第59卷13、14期连续发表上海市新药设计重点实验室李洪林教授课题组关于新型急性髓系白血病候选药物和长效抗糖尿病候选药物的相关研究后，在最近一期（第59卷15期）上再次发表其研究团队的EGFR^L858R/T790M选择性抑制剂方面的重要研究进展（J. Med. Chem. 2016, 59, 15: 7111−7124）。

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的癌症之一，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。临床治疗中，结合传统的放、化疗等手段，针对表皮生长因子受体(EGFR) 和血管生成(Angiogenesis) 信号通路的靶向治疗已经在晚期非小细胞肺癌的治疗上取得成功。以EGFR靶向药物如吉非替尼（Iressa）、厄洛替尼（Tarceva）等第一代靶向药物作为一线药物在肺癌临床治疗中被证明是非常有效的，且针对具有19号外显子缺失或L858R突变敏感基因突变的人群（主要是东亚人群）效果尤为明显。但临床治疗中出现了新的问题，即以EGFR靶向药物治疗后，50%以上的肺癌病人会在治疗6-12月内出现获得性耐药。因此，作为临床紧缺药，开发EGFR^L858R/T790M选择性抑制剂（第三代靶向药物）进而克服临床耐药突变具有重要现实和应用价值。

李洪林教授与徐玉芳教授、药物所谢华研究员合作，以前期的研究工作（J. Med. Chem., 2013. 56, 20: 7821–7837）为基础，通过计算机辅助药物设计，设计并合成了一系列6,7-二氧代-6,7-二氢喋啶类EGFR-L858R/T790M选择性抑制剂。此类衍生物在分子和细胞水平对双突变型EGFR（EGFR^L858R/T790M）均表现出显著的选择性抑制作用（选择性>400倍）。代表性化合物17d在50 mg/kg/d的口服给药剂量下，对耐药突变H1975裸鼠移植瘤模型也表现出较强的抑瘤活性（TGI = 52%）。该研究获得的候选化合物具有安全性好、选择性突出、口服生物利用度高、药效显著等优点，为T790M突变耐药的NSCLC临床治疗提供了结构新颖的候选药物。

该研究项目得到了自然基金委、科技部及上海市科委的资助。

    原文链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00403