上海市新药设计重点实验室李洪林教授课题组与第二军医大学张卫东教授课题组合作，首次发现传统中药旋覆花抗氧化应激分子作用靶标，研究结果“Britanin Ameliorates Cerebral Ischemia–Reperfusion Injury by Inducing the Nrf2 Protective Pathway”发表在国际知名学术期刊《抗氧化剂与氧化还原信号》上，该研究论文被选为本期封面文章（Antioxid. Redox Signal., 2017, 27(11), 754-768）。

《神农本草经》记载，中药旋覆花具有“主结气胁下满，惊悸。除水，去五脏间寒热，补中，下气”的功效。研究人员通过构建原代神经元细胞损伤筛选模型对中药旋覆花的活性成分进行筛选，发现一种叫大花旋覆花内酯的小分子化合物可以显著保护神经元细胞抵抗氧化应激损伤。在与氧化损伤密切相关的大鼠脑卒中模型中，大花旋覆花内酯能降低大脑梗死体积，改善神经损伤程度，有望开发成为新一代的抗氧化损伤新药。

氧化应激与诸多疾病的发生发展过程密切相关，包括脑卒中、神经退行性疾病和肿瘤等。神经细胞损伤实验显示，大花旋覆花内酯可以显著保护原代神经元细胞，抵抗氧和葡萄糖缺乏再灌注诱导的细胞损伤，显著降低活性氧水平。在脑卒中动物模型中，大花旋覆花内酯可以高效降低大脑梗死体积，缓解卒中模型造成的氧化应激压力。利用化学生物学方法，研究人员系统研究了大花旋覆花内酯抗氧化应激作用的作用机制和分子靶标，证实大花旋覆花内酯通过与Keap1直接作用激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路。研究人员通过分子模拟，预测了大花旋覆花内酯在Keap1蛋白上的结合位点和结合模式，进而通过小分子和蛋白质复合物共结晶实验验证（PDB ID：5GIT），证实大花旋覆花内酯结合在Keap1蛋白的BTB口袋，且与该口袋内的Cys151残基形成共价键。此外，大花旋覆花内酯可干扰Keap1与Cul3的相互作用，进而抑制Nrf2泛素化，发挥抵抗氧化应激诱导细胞和组织损伤的能力。

针对脑卒中等氧化应激相关疾病的新药研发，不仅有助于改善患者的生活质量，同时也具有巨大的市场前景。大花旋覆花内酯抗氧化应激相关疾病的研究成果已经申请多项国内外发明专利。以其为核心的结构改造和临床前研究工作也正在有序推进中。

该研究项目得到了国家自然科学基金和上海市科委项目的资助。

文章链接： http://online.liebertpub.com/doi/pdfplus/10.1089/ars.2016.6885

媒体报道：http://www.cntcm.com.cn/2017-04/20/content_29064.htm