近日，国际知名学术期刊《核酸研究》（影响因子10.16）在线报道了华东理工大学李洪林教授、第二军医大学张卫东教授以及中美（河南）荷美尔肿瘤研究院、郑州大学刘康栋教授和董子钢教授等最新合作成果——Veratramine modulates AP-1-dependent gene transcription by directly binding to programmable DNA（Nucleic Acids Res., 2017. DOI:10.1093/nar/gkx1241）。科研团队通过发展转录因子调节剂设计新方法，首次发现藜芦胺是AP-1靶基因序列的天然调节剂并明确其作用机制。

图1.藜芦胺竞争性结合AP-1的DNA结合位点，有效阻断其下游信号通路。

随着人类基因组的基本完成及各种组学工作的进展，生物学数据的积累呈指数性增长，药物靶标类型也呈现出多样性。据统计，转录因子在癌症相关基因中贡献较多，然而在可药性靶标中仅占5.6%。这是一类极为重要，但却因其研究的复杂性和难度，在过去的研究中而不得不被忽视的潜在药物靶标。近年来，针对酶、受体等靶标的药物设计方法已发展相对较成熟，但针对转录因子为靶点的计算方法一直是药物设计中的难点问题之一。

药物与各类靶标的相互作用方式和机理不尽相同，在药物设计实践中应区别对待，需要“量体裁衣”式地针对不同靶标，发展针对性的打分函数或结合自由能的精确计算方法。然而，现有的分子对接方法仍不能很好地处理此类问题。大道至简，方法为先——根据不同类型的靶标发展更具针对性（特异性）的药物设计技术，是提高基于结构药物设计方法成功率的一条有效途径，且在具体的药物发现中，此类方法往往获得比通用方法更好的效果。

华东理工大学李洪林教授、美国莱斯大学白芳博士（毕业于大连理工大学）基于反玻尔兹曼统计方法，发展了一套针对DNA-配体结合的特异性打分函数，并设计了多目标优化模型，开发了DNA-配体的特异性分子对接方法iDNAbinder。该方法与现有分子对接方法相比，能够针对转录因子DNA结合的转录响应元件（TRE）筛选高选择性的小分子配体。随后，他们与郑州大学刘康栋教授、第二军医大学张卫东教授针对转录激活因子activating protein-1（AP-1）筛选了自有的天然产物数据库，成功地发现了特异性识别AP-1靶基因序列的一类天然调节剂——藜芦胺及其类似物。实验结果表明藜芦胺可以选择性与AP-1靶DNA序列的特定位点（TRE 5'-TGACTCA-3'）结合，从而调节依赖AP-1的基因转录，有效抑制其下游疾病相关基因的表达；通过RNA-seq实验证明，藜芦胺与其类似物环巴胺具有截然不同的作用机制，不会介导Hedgehog信号传导途径，且可以剂量依赖性地抑制EGF诱导的AP-1反式激活和JB6 P +细胞的转化。中美（河南）荷美尔肿瘤研究院、郑州大学刘康栋教授和董子钢教授进一步证明了藜芦胺可抑制小鼠体内UV诱导的AP-1报告基因的激活，预示藜芦胺可以有效地预防SUV诱导的皮肤癌症的发生，从而明确藜芦胺作为抗癌候选药物的潜在价值。

这一结果不仅为抗肿瘤药物研发提供了新的靶点和研究思路，也为转录因子调节剂的研究提供了新的药物设计方法和研究范式。

该研究项目得到了国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项（课题编号：2016YFA0502304）、自然科学基金（81372269）及自然基金重点项目（81230090）等项目的资助。

原始出处：Fang Bai, Kangdong Liu, Huiliang Li, et al. Veratramine modulates AP-1-dependent gene transcription by directly binding to programmable DNA. Nucleic Acids Research，2018. 46(2) : 546-557

媒体报道：

科学网：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/12/396836.shtm?id=396836

药学学报：https://mp.weixin.qq.com/s?biz=MzA3ODk2Mjc2MQ==&mid=2651459388&idx=1&sn=0e479f4f6933313e4ea2c62a6d85ba4b&chksm=8444661ab333ef0c75864b44d28caa31799f433e527662b8bad990de5a7eb13a395061ed6ca5&mpshare=1&scene=1&srcid=1212jUoLTs6fZs5hd8SdFBO0#rd

大品种联盟：https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMzExNzEwNQ==&mid=2650143648&idx=2&sn=59117b8b8f5cc39f2648fdc9e01b4f3e&chksm=f08bdf7ec7fc566854bc845ac00fa620c9257b48fb53aa84be719482619bf44b48fd482ddc58&mpshare=1&scene=1&srcid=1214Z7SNbn4IJwkuDdQK7OWT#rd