王蕊

王蕊，教授

Tel: 13636331901

教育及工作经历

1985毕业于山西医科大学医学系，获医学学士学位。1990获硕士学位。毕业后留校任教，从事肝功能衰竭及肝性脑病的发病机理及防治的研究，期间作为项目负责人申请到校长基金和山西省青年科学基金各一项，在核心期刊发表相关研究论文6篇，其中第一作者4篇。1996.9-1999.7攻读博士学位，从事九五攻关课题资助项目“中药防治脑缺血再灌注损伤机理的研究”，以第一作者在核心期刊上发表研究论文5篇。1999.7获博士学位，并获得优秀博士论文三等奖。1999.9进入中国科学院上海药物研究所博士后流动站，从事抗老年痴呆药物的作用机理和开发研究工作。期间参与了国家973项目“治疗老年痴呆症药物的作用靶点及先导化合物的开发与优化”的研究工作。2001.4-2001.8 赴香港科技大学生化系参加中港联合基金项目，研究抗阿尔采末病药物作用的分子机理。在站期间完成了“石杉碱甲对过氧化氢诱导的细胞凋亡及凋亡相关基因表达的影响”，“石杉碱甲对抗β-淀粉样蛋白1-40诱导大鼠学习记忆障碍及其机理的探讨”，合作完成了石杉碱甲对抗过氧化氢及β-淀粉样蛋白诱导损伤的体外研究，所撰论文在国外期刊发表。在站工作期间被药物所评为2000年度优秀青年科技工作者，并获得中国科学院王宽诚博士后奖励基金。2001年9月，博士后工作期满，留所继续从事抗痴呆药物的开发与研究工作。所撰论文“Huperzine A attenuates cognitive dysfunction and neuronal degeneration caused by beta-amyloid protein-(1-40) in rat.”论文获浦东新区首届优秀科技论文一等奖。2002.2-2003.7在美国Mayo Clinic从事抗Parkinson’s disease药物作用机理的研究，完成研究论文3篇。2005-2006被中国科学院药物研究所聘为研究员。作为项目负责人得到自然科学基金，973，上海市科委新药基金等项目资助。2006-2009作为Assistant Scientist在美国University of Wisconsin从事Abeta降解酶在AD发病中作用的研究。2009.9受聘华东理工大学药学院。

共发表研究论文40余篇，以下为近年代表性论文

1. Wang X, Cui L, Zhou NN, Zhu WP, Wang R*, Qian XH, Xu YF*. A highly selective and sensitive near-infrared fluorescence probe for arylamineN -acetyltransferase 2 in vitro and in vivo. Chem. Sci., 20 13, 4, 2936.

2. Liu XJ, Yue RC, Zhang JG, Shan L, WangR,* and Zhang WD* Neuroprotective effects of bacopaside I in ischemic brain injury. Restorative Neurology and Neuroscience. 2013, 31:109–123.

3. Guo T, Cui L, Shen JN, Wang R, Zhu WP, Xu YF * and Qian XH*. A dual-emission and large Stokes shift fluorescence probe for real-time discrimination of ROS/RNS and imaging in live cells. Chem. Commun., 2013, 49, 1862.

4. Shen JN, Wang DS, Wang R*. The protection of acetylcholinesterase inhibitor on b-amyloid-induced the injury of neurite outgrowth via regulating axon guidance related genes expression in neuronal cells. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5(9):900-13.

5. Shen PC, Xu DF, Liu JW, Li K, Lin M, Wang HT, Wang R and Zheng J. TC10/CDC42 GTPASE ACTIVATING PROTEIN IS REQUIRED FOR THE GROWTH OF CORTICAL NEURON DENDRITES Neuroscience 199 (2011) 589–597.

6. Zheng J, Xu DF, Li K, Wang HT, Shen PC, Lin M, Cao XH, Wang R. Neonatal exposure to fluoxetine and fluvoxamine alteres spine density in mouse hippocampal CA1 pyramidal neurons. Int J Clin Exp Pathol. 2011;4(2):162-8.

7. Wang S, Wang R (co-first author), Chen L, Bennett DA, Dickson DW, Wang DS. Expression and functional profiling of neprilysin, insulin-degrading enzyme, and endothelin-converting enzyme in prospectively studied elderly and Alzheimer's brain. J Neurochem. 2010;115(1):47-57.

8. Wang R, Malter JS, Wang DS. N-Acetylcysteine Prevents 4-Hydroxynonenal- and Amyloid-beta- Induced Modification and Inactivation of Neprilysin in SH-SY5Y Cells. J Alzheimers Dis. 2010,19:197-189.

9. Wang R, Wang S, Malter J.S. and Wang D. Effects of 4-Hydroxy-Nonenal and Amyloid-β on Expression and Activity of Endothelin Converting Enzyme and Insulin Degrading Enzyme in SH-SY5Y Cells. J Alzheimer’s Disease 2009, 17 (3): 489-501 (IF=5.101).

10. Wang R, Wang S, Malter JS, Wang DS. Effects of HNE-modification induced by Abeta on neprilysin expression and activity in SH-SY5Y cells. J Neurochem. 2008 Feb;108(4):1072-82.

11. Shaoyun Wang, Dengshun Wang, Rui Wang. Neuroprotective Activities of Enzymatically Hydrolyzed Peptides from Porcine Hide Gelatin. Int J Clin Exp Med 2008.1(3):283-293.

12. Xiao K, Li X, Li J, Ma L, Hu B, Yu H, Fu Y, Wang R (co-corresponding author), Ma Z, Qiu B, Li J, Hu D, Wang X, Shen J. Design, synthesis, and evaluation of Leu *Ala hydroxyethylene-based non-peptide beta-secretase (BACE) inhibitors. Bioorg Med Chem. 2006 Jul;14(13):4535-51.

13. Wang R, Yan H, Tang XC. Progress in studies of huperzine A, a natural cholinesterase inhibitor from Chinese herbal medicine. Acta Pharmacol Sin 2006, 27:1-26 (invited review).

14. Tang LL, Wang R, Tang XC. Huperzine A protects SHSY5Y neuroblastoma cells against oxidative stress damage via nerve growth factor production. Eur J Pharmacol 2005,519:9-15.

15. Bao GH, Qin GW, Wang R, Tang XC. Morphinane alkaloids with cell protective effects from sinomenium acutum. J Nat Prod 2005, 68:1128-1130.

16. Wang R and Tang XC. Neuroprotective effects of huperzine A: A natural cholinesterase inhibitor for the treatment of Alzheimer’s disease. NeuroSignals, 2005, 14(1-2): 71-82 (invited review).

17. Wang R, Boules M, Gollatz E, Williams K, Richelson E. Effects of 5 daily injections of the neurotensin-mimetic NT69L on the expression of neurotensin receptors in rat brain. Mol Brain Res, 2005, 138:24-34.

18. Tang LL, Wang R, Tang XC. Effects of huperzine A on secretion of Nerve Growth Factor in cultured rat cortical astrocytes and neurite outgrowth in rat PC12 cells. Acta Pharmacol Sin. 2005, 26:673-678.

19. Wang R, Boules M, Tiner W, Richelson E. Effects of 5 daily injections of the neurotensin-mimetic NT69L on dopamine release and uptake in rat striatum in vitro. Brain Res. 2004,1025:21-28.

20. Liao Y, Wang R, Tang X.C. centrophenoxine improves chronic cerebral ischemia induced cognitive deficit and neuronal drgeneration in rats. Acta Pharmacol. Sin. 2004, 25(12): 1590-1596.

21. Boules M, McMahon B, Wang R, Warrington L, Stewart J, Yerbury S, Fauq A, McCormick D and Richelson E. Selective tolerance to the hypothermic and anticataleptic effects of a neurotensin analog that crosses the blood brain barrier. Brain Res. 2003. 987(1):39-48.

22. Wang R, Zhou J, Tang, XC. Tacrine attenuates hydrogen peroxide-induced apoptosis by regulating expression of apoptosis-related genes in rat PC12 cells. Brain Res. Mol. Brain. Res. 2002, 107(1):1-8.

23. Wang R, Xiao XQ and Tang XC. Huperzine A attenuates hydrogen peroxide-induced apoptosis and pro-apoptosis gene expression in rat PC12 cells. NeuroReport. 2001, 12 (12), 2629-2634.

24. Wang R, Zhang HY and Tang XC. Huperzine A attenuates cognitive dysfunction and neuronal degeneration caused by b-amyloid protein 1-40 in rat. Eur J Pharmacol. 2001, 421,149-156.

25. Xiao XQ, Wang R, Han YF and Tang XC. Protective effects of huperzine A on b-amyloid25-25 induced oxidative injury in rat pheochromocytoma cells. Neursci Lett, 2000; 286(3): 155-158.

26. Xiao XQ, Wang R, and Tang XC. Huperzine A and tacrine attenuate b-amyloid peptide induced oxidative injury. J Neurosci Res, 2000.61:564-569.

专利获得情况

1. GW Qin, XC Tang, R Wang, TX Zhou, P. Lestage, D-H Caignard, P Renard. Sinomenine and sinomenine compounds, synthesis and use. PCT patent。Application number: PCT/EP2003/014841, 申请日期：2003, 11.26。Publiction number: WO2004/048340, 公开日期：2004，6.10. 已进入12个国家（地区），在EP (Published: 24.08.2005), KR (Published: 07.07.2005； Granted: 22.02.2007), US (Published: 12.01.2006) 公开。

2. 秦国伟，唐希灿，王蕊，周天锡，P · 莱塔热，D-H · 凯尼亚尔， P · 勒纳尔。汉防己碱和汉防己碱化合物的合成和应用，申请中国专利。专利申请号：02153819.0，申请日期：2002.11.28。专利公开号：CN 1504469A，公开日期：2004.6.16。

3. 白东鲁，冯松，何煦昌，唐希灿，王蕊。石杉碱乙双分子和双功能团衍生物、制备方法及它的用途，申请中国专利，申请号：200310108598.8，申请日期：2003.11.13，专利号：ZL200310108598.8

4. JK Shen, K Xiao, J Li, R Wang, JY Li, X Li, LP Ma, ZQ Ma, B Hu, HP Yu,Y Fu,BY Qiu, X Wang, DY Hu. 4-HYDROXY PENTANAMIDES, THE PREPARATION AND USE THEREOF. Application number: PCT/CN2006/000035. International Filing Date: 2006.01.11. Pub. No.: WO/2006/086923，Publication Date: 2006. 08. 24。

5. 沈竞康，丁德荣，张福军，王蕊，傅燕，龚邦强，王逸平，蔡茂军，马兰萍，李欣. 一种黄芩素衍生物其制备方法和用途。申请号：200510112280.6。申请日期：2005. 12. 29。

6. 沈竞康，丁德荣，张福军，王蕊，傅燕，龚邦强，王逸平，蔡茂军，马兰萍，李欣. 一种氮杂黄酮类似物，制法及应用。申请号：200610024069.3。申请日期：2006.2. 22。

近年主要研究方向

1、老年痴呆发病机理，药物作用机理及开发研究：

阿尔采末病(Alzheimer's disease，AD)是一种在老年人中多发的退行性神经精神疾患，临床表现为严重的智力减退。随着人口老龄化，AD的发病率呈逐年上升趋势。AD病理特征性变化是中枢神经系统出现大量的老年斑和神经纤维缠结，并伴有神经元丢失及胆碱能神经系统的损害。其发病机理主要包括胆碱能失衡，淀粉样蛋白级联反应，炎症及能量代谢假说等。β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积被认为是AD的主要发病原因之一。在导致Aβ沉积的原因中，Aβ降解酶的功能缺陷其重要作用，因此也是药物作用重要的潜在靶点。我近年来主要研究AD病人及模型中Aβ降解酶变化的规律及药物干预的可能性。研究结果已有多篇论文发表，并获得国家自然科学基金和上海市浦江人才计划项目资助。

在开发AD治疗药物的研究中，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是唯一被美国FDA批准用于治疗AD的对症性治疗药物，已有多个被批准用于AD治疗。石杉碱甲（huperzine A, HupA, 高选择性AChEI抑制剂）是我国自主研发的用于AD治疗的AChEI，优于FDA批准的二个AChEI他克林和donepezil，且副作用小。我从1999-2006年一直从事HupA多靶点作用机理的研究，并在此基础上发现新一代抗AD药物。我们的研究结果表明HupA的治疗AD作用是通过多作用靶点实现的，一方面通过抑制中枢乙酰胆碱酯酶, 提高脑内胆碱能功能，改善记忆，起到治标的作用；长期使用则可能通过改变基因及蛋白的表达，阻断AD发病过程中的重要环节¾氧化应激, 保护神经细胞，达到治本之功。HupA细胞保护作用与促进NGF分泌，保护线粒体，改变线粒体呼吸链复合体活性有关。上述研究一课题负责人或主要负责人得到自然科学基金，973，上海市科委新药基金和国际合作等多项基金支持。研究结果以论文形势发表在SCI收录的杂志上（共发表论文17篇，总IF=42.409, 被引用292次，其中他引223次）。双分子石杉碱乙衍生物FS-0311对胆碱酯酶抑制特性、促智和细胞保护作用研究的工作获德彪奖，并参与申请了专利。兼具促智和细胞保护作用的新药S-52获得了法国Servier公司和上海市新药基金资助，并参与申请了PCT和中国专利。在研究工作中负责建立了细胞分子生物学和形态学研究方法和检测平台，大大拓宽了药物作用机理的研究领域；建立和改进了多种体外药物筛选模型，使化合物筛选的效率提高并降低筛选的成本；与美国Mayo Clinic,的Brimijoin教授合作引进了拟AD转基因小鼠，建立了wildtype, hAChE+, hAPP+和hAChE+/hAPP+四个品系，填补了我国上述品系转基因动物的空白，对提升我们药物研发的水平具有重要意义。建立了用于APP secretase药物筛选及作用机制研究的细胞模型。建立了大、小鼠全脑缺血致学习记忆障碍模型及大鼠大脑中动脉缺血/再灌注模型，为脑缺血治疗药物筛选、验证及机理研究奠定基础。

2、新型抗炎药物筛选、对神经退行性疾病治疗作用及机理研究

炎症是十分常见且非常重要的基本病理过程。从体表的外伤感染到大部分常见病和多发病(如疖、痈、肺炎、肝炎、肾炎等）以及大多数重大疾病的发生和/或发展均与炎症有密切关系。如，慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个环节；动脉粥样硬化是慢性炎症过程，炎症直接参与动脉粥样硬化的发生及其并发症的全过程；II型糖尿病和炎症有非常密切的关系，炎症可能通过引起胰岛素抵抗和胰岛b细胞凋亡导致II型糖尿病的发生；阿尔茨海默病人（老年痴呆）脑内持续存在着慢性炎症反应的观点近年来也被广泛认可；当然，一些变态反应，如哮喘，自身免疫性疾病，如风湿和类风湿性关节炎等的发病更是与炎症密切相关。因此，抗炎药物已被用于包括慢性肝炎、消化道疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病和神经退行性疾病等多种疾病的治疗，非甾体类抗炎药代替糖皮质激素广泛应用于各种炎症相关疾病，国际医药市场对抗炎药物的需求巨大。AA代谢网络是产生炎症介质的主要网络，主要通过环氧酶(COX)的作用生成各种前列腺素(prostaglandins, PGs)以及通过脂氧酶(LOX)的作用生成白三烯(leukotrienes, LTs)、脂质过氧化物。网络中的一些蛋白质已成为抗炎药物设计的重要靶标。AD是以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因因素参与的神经退行性疾病，病理特征性变化表现为中枢神经系统出现大量的老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT），并伴有神经元丢失及胆碱能神经系统的损害[1]。β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内沉积并引起神经毒性是AD的重要病理特征和关键环节。Aβ沉积的原因除了产生增多外，大多数AD病人Aβ清除减少是重要因素。研究显示脑内Aβ沉积的早期即有明显的炎症反应，PPARg与炎症及Aβ清除均有密切关系，是重要的药物靶标。本课题组主要从炎症相关网络模型建立、化合物筛选入手，寻找新型抗炎先导化合物，并重点研究抗炎药物治疗神经退行性疾病的可行性和作用机理。

3、精神疾病模型建立、活性化合物筛选及机理研究

我国经济长期高速发展的同时，人们的生活和工作压力也在逐渐增大，精神心理疾病的发病率也逐年提高，其中精神分裂症是精神病中患病率最高的一种，是严重威胁人们健康的精神疾病。精神分裂症是一种由于大脑结构/功能异常，导致不正常的思维、情感及行为的疾病。属于重症精神病之一，严重影响病人的日常工作、社交、生活及自我照顾的能力。最新的研究资料表明，精神分裂症在我国的发病率约为70/10万，终生患病率为1%。我国现有精神分裂症患者不少于800万，且呈逐年增长趋势。但目前对该病的发生机理还未搞清，因此探索精神分裂症的产生机制，寻求有效的药物治疗途径已经成为迫切需要解决的课题。

精神分裂症、抑郁/焦虑症是严重而复杂的精神疾病。建立相应的动物模型是认识这种精神疾病的一项非常重要的研究内容，理想的动物模型能够很好的模拟人类情绪障碍，能够进行整体、细胞、分子和基因各水平的干预和研究。因此，这类情绪障碍动物模型已经成为心理、精神和神经科学工作者在临床和科研中不可缺少的工具。本课题组在探索并建立精神分裂症动物模型基础上对中药活性成分的治疗作用进行筛选和研究，并进行整体、细胞、分子和基因各水平的干预和研究。